Manuel Sanchis Guarner neix a València el 9 de setembre de 1911, concretament a la Plaça de l'Almoina, en el si d'una família de la mitjana burgesia oriünda de la Vall d'Albaida. Cap als cinc anys queda orfe de pare i mare i és acollit pel seu oncle canonge, l'arqueòleg valencianista Josep Sanchis Sivera. Cursa el batxillerat a l'Escola Pia i posteriorment la carrera de Dret a la Universitat de València, on col·labora activament en els moviments de redreçament valencianista, com ara participant en la fundació, l'any 1930, d'Acció Cultural Valenciana, entitat que promovia l'apropament dels estudiants a la societat i el rigor universitari en l'erudició local.

Després de doctorar-se en Filosofia i Lletres, i mentre feia el curs de doctorat a Madrid, el 1932, obté una beca per treballar al "Centro de Estudios Históricos" de la mateixa ciutat, presidit per Menéndez Pidal. En aquest centre es forma com a filòleg i historiador. Participa en un viatge d'estudis al Marroc amb l'arabista Lévi-Provençal, que li fa de guia i l'influeix notablement, com es desprèn dels estudis que Sanchis Guarner realitzarà anys més tard amb relació a la toponímia o la presència àrab al País Valencià i a Mallorca. D'altra banda, a part de Menéndez Pidal, també fa coneixença de les personalitats més rellevants de la filologia hispànica de l'època, com Américo Castro, Rafael Lapesa i, sobretot, Tomás Navarro Tomás, que l'ajuda en un dels seus primers articles importants, "Análisis fonético del valenciano literario", l'any 1934. L'any anterior havia publicat el seu primer llibre, La llengua dels valencians, que ha estat des d'aleshores un referent per a la filologia i la identitat valencianes, i que compta amb nombroses reedicions.

Tomás Navarro Tomás, a més, el convida a formar part de l'equip d'enquestadors d'una obra molt ambiciosa, l'Atlas Lingüístico de la Península Ibérica. Amb aquest motiu, emprèn diversos viatges de recerca per l'Aragó, Extremadura, Castella, Navarra i el País Basc, i mesos després, conjuntament amb Francesc de Borja Moll, per les terres del domini lingüístic català, "on recollíem les paraules més característiques de cada comarca". L'Atlas no es va arribar a acabar mai, interromput per la Guerra Civil.

Durant la guerra s'incorpora a l'exèrcit de la República. Passa la major part dels tres anys de guerra a Extremadura i Madrid i obté el grau de capità d'artilleria. En finalitzar la guerra és internat en un camp de concentració a Salamanca i posteriorment en una presó de Madrid. És condemnat a dotze anys de presó, però després de gairebé quatre anys de condemna, l'any 1943 aconsegueix la llibertat provisional.

Tot just en llibertat, el seu amic, el també filòleg Francesc de Borja Moll, li aconsegueix un treball de professor interí d'alemany en un institut de batxillerat de Palma de Mallorca. En les hores lliures de docència ajuda a Francesc de B. Moll, i es dedica a classificar les fitxes per a la redacció d'articles del Diccionari català-valencià-balear, iniciat per Antoni M. Alcover. Al mateix temps, a partir de l'any 1946 els dos lingüistes reprenen les enquestes de l'Atlas Lingüístico de la Península Ibérica. L'any següent és nomenat membre de l'Instituto Miguel de Cervantes de Filología Hispánica. Continua treballant en la història de la llengua i literatura valencianes, i publica llibres com Introducción a la historia lingüística de Valencia (1948) i el destacat Gramàtica valenciana (1950), considerat el primer estudi seriós que descriu la gramàtica del valencià. L'any 1952 és nomenat membre corresponent de la "Real Academia Española" i l'any següent, "magister" de l'Estudi General Lul·lià i col·laborador del "Consejo Superior de Investigaciones Científicas". També publica estudis sobre temes lingüístics, literaris i històrics centrats en temes mallorquins, com ara Els poetes romàntics de Mallorca (1950), Els poetes insulars de postguerra (1951) i Els molins de vent a Mallorca (1955). Segons Francesc de B. Moll: "A més de la col·laboració de Sanchis Guarner al Diccionari, la seva presència va esdevenir molt important per a la vida cultural de la nostra illa, on va contreure moltes i bones amistats de literats i altres elements culturalistes. […] Ell es trobava bé, a Mallorca, però és natural que mirés cap endavant amb l'objectiu de retornar a la seva terra natal, on també mancaven lluitadors pacífics i enèrgics com ell. Va venir un moment en què pogué tornar a València, i ens comunicà que ens deixaria. Això era al cap de setze anys de residir a Mallorca, on quedarien moltes dotzenes d'amics."

L'any 1959 retorna definitivament a la seva ciutat nadiua, on exerceix de professor de francès en un institut i, més endavant, s'encarrega dels cursos de Filologia Romànica i Lingüística General a la Universitat de València. Aviat és nomenat cap del departament de francès de la Facultat i, un cop creada, ocupa la plaça de Lingüística Valenciana. El 1979 accedeix a la càtedra d'aquesta especialitat, i un mes més tard és escollit degà de la Facultat de Filologia. D'aquesta època destaquen els assajos Els pobles valencians parlen els uns dels altres (1963-1968), una obra en quatre volums; La Renaixença al País Valencià (1968), que representa un intent de contribuir al coneixement dels clàssics valencians; La ciutat de València (1972), un dels seus llibres més populars, llegits i reeditats, i Per a una caracterització valenciana (1972), entre molts d'altres.

Autor de nombrosos articles, pròlegs i ressenyes de llibres –més de cent cinquanta–, intervé en diversos congressos de Filologia Romànica. En dues ocasions és guardonat amb el premi Cerdà Reig de la Diputació Provincial de València (1963 i 1974). És membre numerari de l'Institut d'Estudis Catalans, membre corresponent del Centre de Cultura Valenciana, i soci d'honor de l'Associació d'Escriptors en Llengua Catalana. El 1974 és guardonat amb el Premi d'Honor de les Lletres Catalanes, en reconeixement de la seva trajectòria. A més, cal destacar el seu paper dins la Universitat, on dirigeix l'Institut de Ciències de l'Educació (1975-1981) i crea, l'any 1978, l'Institut Universitari de Filologia Valenciana.

L'any 1976 l'editorial Tres i Quatre de València inicia la publicació de la seva Obra Completa, però el projecte queda parat l'any 1987 amb la publicació del sisè volum.

Sempre un model d'home dialogant i comprensiu amb les diferents sensibilitats lingüístiques valencianes, durant anys pateix represàlies per la seva defensa de la unitat de la llengua, tant dins els sectors acadèmics i polítics com de la societat local, fins a l'extrem de ser objecte d'un atemptat amb bomba l'any 1978, atribuït als grups d'ultradreta valenciana.

El 16 de desembre de 1981, poc després de rebre el premi de la Unitat de la Llengua i d'impartir la darrera lliçó acadèmica, mor a València a causa d'un infart.

L'any 1992 es publica la Miscel·lània Sanchis Guarner, 3 volums on diferents estudiosos i personalitats del món cultural repassen l'obra i la trajectòria del que avui és considerat l'iniciador de la Filologia moderna a les terres valencianes. Vint-i-cinc anys després de la seva mort l'Acadèmia Valenciana de la Llengua l'anomena "Escriptor de l'Any" i organitza l'exposició "Manuel Sanchis Guarner, un humanista valencià del segle XX". També, l'editorial Tres i Quatre reprèn el projecte de publicació de l'Obra Completa amb la publicació de La ciutat de València (2007) i El Regne de València (2009).