Isabel-Clara Simó Monllor neix a Alcoi, el 4 d'abril de 1943. Estudia a l'acadèmia que dirigia el seu pare, a Alcoi: «El meu pare era mestre. Tenia una acadèmia, on jo em vaig educar. I va deixar una empremta important al poble d'Alcoi. Fins i tot li han obert un carrer. […] Ell estava educat en un col·legi francès, i per tant jo coneixia bé la cultura francesa, de petita. Em va ensenyar la tolerància en la vida. Era un home liberal, molt decimonònic, en el sentit bo de la paraula. I la meva mare era una dona molt temperamental, amb molt de nervi. I de la barreja de tots dos he sortit jo.» (El Temps, març de 1994).

Isabel-Clara Simó es llicencia en Filosofia a la Universitat de València, on fa coneixença dels primers grups nacionalistes, sota el mestratge de Joan Fuster. Es dedica a l'ensenyament, que exerceix primer a Bunyol (Altiplà de Requena) i després a Figueres (Alt Empordà), on ocupa una plaça de professora a l'institut de batxillerat Ramon Muntaner. El 1968 es casa amb el periodista Xavier Dalfó, fundador de la revista Canigó, aleshores de publicació mensual, que tenia prohibit, explícitament, publicar cap article en català: «Jo li vaig suggerir que férem un algun articlet a veure què passava, i al final, amb el meu català trontollant, el vaig fer. El vam publicar i va fer tanta il·lusió que tothom a Figueres me'n parlava. I en vam fer un altre, i de mica en mica, de sobte, ens vam trobar amb una revista en català que tenia un article petit al final en castellà, per a poder fer la trampa del bilingüisme.» (El Temps, març de 1994). Després de diversos expedients, escorcolls domiciliaris, detencions, judicis i lluita per tirar endavant la publicació, amb la democràcia, Canigó plega perquè en paraules de l'autora «el problema va ser que quan es va normalitzar la situació, nosaltres érem massa radicals. I amb les primeres institucions democràtiques notem que tothom tenia subvencions o publicitat excepte nosaltres. Vam veure que aquesta competència no la podíem resistir a la llarga i vam pensar que era millor morir amb dignitat.»

A Figueres neixen dos dels seus fills, Cristina i Xavier, i el 1973 s'instal·la amb la família a Barcelona, on neix la seva filla Diana. Treballa a l'Institut Sant Josep de Calassanç i s'examina de les assignatures de la carrera de Periodisme. Des del 1972 fins al 1983 dirigeix Canigó, convertit en setmanari, des d'on esperona i dona veu a les generacions de joves escriptors. De catedràtica d'institut passa a exercir durant quatre anys a la Facultat de Traducció i Interpretació de la Universitat Pompeu Fabra, mentrestant, es doctora en Filologia Romànica.

Membre de l'Associació d'Escriptors en Llengua Catalana, ocupa el càrrec de vicepresidenta al Principat durant el període 1985-1988. El 1996 és nomenada delegada del Llibre del Departament de Cultura de la Generalitat de Catalunya, en l'etapa que aquest organisme va passar a formar part de la Institució de les Lletres Catalanes, càrrec que exerceix fins al 1998. El 1999 la Generalitat de Catalunya li atorga la Creu de Sant Jordi.

Al llarg de quatre dècades Isabel-Clara Simó publica amb una enorme regularitat i un gran domini de l'ofici d'escriure una cinquantena llarga de títols, principalment de narrativa però també de poesia, teatre, assaig, guions radiofònics i televisius, prosa memorialística i traducció; a més dels articles publicats en premsa.

El 1978 inicia la seva trajectòria literària amb la concessió del Premi Víctor Català, amb el recull És quan miro que hi veig clar (1979), en el qual ja es pot entreveure el camí que seguirà la producció de ficció de l'autora: una literatura d'ulls cap enfora, que pren com a referent el món real i interpel·la el lector des de la realitat quotidiana. Publica Alcoi-Nova York (1985), Històries perverses (1992), guardonat amb el premi Crítica Serra d'Or, on l'autora fa patent la preocupació per la violència inútil, tema que té continuació a Perfils cruels (1995). Dones (1997) és objecte, l'any 2000, d'una versió cinematogràfica amb guió de Jordi Cadena i direcció de Judith Colell. Després de l'èxit de Dones, Isabel-Clara Simó elabora una caricatura mordaç de l'univers masculí a Estimats homes (una caricatura) (2002), que segueix el 2010 amb el recull de narrativa Homes. El 2004 publica Angelets, amb el qual analitza el cantó fosc de la infantesa.

En les seves novel·les, igual com en els contes, Isabel-Clara Simó vol retratar les diferents facetes de la "comèdia humana". La seva novel·lística recrea personatges complexos que mantenen relacions conflictives i que l'autora presenta en relats ben estructurats i amb un acurat treball de llenguatge. Destaquen, entre d'altres, Júlia (1983), basada en els fets històrics de la Revolució del «Petroli» a l'Alcoi de finals del segle XIX; la novel·la psicològica T'estimo Marta (1986); Els ulls de Clídice (1990), on explica la relació de tres persones en un cercle tancat; La veïna (1990), on presenta un antiheroi que es veu obligat a investigar un assassinat del qual és inculpat; La Nati (1991), un relat amb rerefons de crítica social; La salvatge (1993), elegia de Dolores Mendoza guardonada amb el Premi Sant Jordi, traduïda a nombrosos idiomes i amb reedicions constants; El Mossèn (1994), biografia novel·lada de Jacint Verdaguer, de la qual es va fer una adaptació radiofònica a Catalunya Ràdio; La innocent (1995), Premi València de Literatura; El professor de música (1998), una novel·la ambiciosa i exigent amb el lector, guardonada amb el Premi de la Crítica dels Escriptors Valencians; El gust amarg de la cervesa (1999); T'imagines la vida sense ell? (2000), on refà la història d'un crim perfecte, com a venjança de trenta anys d'agressions psicològiques; Hum... Rita! L'home que ensumava dones (2001), Premi Octubre-Andròmina de narrativa; Amor meva (2010), Premi Joanot Martorell o Els invisibles (2013), entre altres.

També cal destacar l'enorme acceptació de les novel·les publicades en col·leccions per a joves: Raquel (1992) amb prop de trenta reedicions; Joel (1996), que ha estat traduïda al castellà i a l'èuscar; De nom, Emili (1998), Dora diu que no (2006), Els ulls de l'assassí (2006), El meu germà Pol (2008), Llir entre cards (2014) i Tzoè (2015), entre altres. Ha elaborat guions per a ràdio i televisió, com ara El braçalet (1988) per a Catalunya Ràdio i la telesèrie La granja (1989-1990) de TV3, juntament amb altres guionistes. Fa diverses incursions en teatre, amb les obres Còmplices, representada per Pep Cortès a Granollers el 2003 i La visita, amb la qual rep el Premi de Teatre Ciutat d'Alcoi.

A més de la seva reeixida carrera com a narradora cal destacar també la seva tasca periodística, iniciada amb els primers articles a Canigó i ampliada a partir de 1999 a la columna diària "De Fil de Vint", del diari Avui. Isabel-Clara Simó hi desenvolupa un articulisme compromès, combatiu i amb un fil d'ironia, que aconsegueix fidelitzar a un gran nombre de lectors. El 2003 en recull els millors articles al volum En legítima defensa. També col·labora habitualment a Serra d'Or, El Temps i El País.

És autora, entre altres, dels assajos Sobre el nacionalisme (2000), on dialoga sobre la identitat catalana en l'actualitat; Si em necessites, xiula (2005), un sentit homenatge a Montserrat Roig; Adéu, Boadella (2008), on polemitza amb el conegut dramaturg català i Cartes d'independència a la vora d'una tassa de te (2011), juntament amb l'escriptora Patricia Gabancho.

Tant en el seu vessant de periodista com en el d'escriptora i de personatge públic –amb aparicions freqüents en tertúlies a la ràdio i a la televisió– Isabel-Clara Simó ha mantingut sempre un ferm compromís amb la seva condició de dona d'esquerres i amb la defensa de les llibertats individuals i col·lectives.

El 2013 és nomenada filla predilecta i reconeguda amb la medalla d'Or de la seva ciutat natal, Alcoi, i també rep el Premi Jaume Fuster dels Escriptors en Llengua Catalana, atorgat per votació directa del col·lectiu d'escriptors.

El 2016 és nomenada degana de la Institució de les Lletres Catalanes, càrrec pel qual ocupa la presidència de la Junta de Govern, òrgan superior de la ILC, i la vicepresidència del Consell Assessor.

El 2017 la seva trajectòria és reconeguda amb un dels premis més prestigiosos del nostre àmbit cultural, el Premi d'Honor de les Lletres Catalanes.

Amb reedicions constants de la seva obra i traduccions a diversos idiomes, Isabel-Clara Simó fou una de les figures més populars de la literatura actual en català.

Isabel-Clara Simó mor el 13 de gener de 2020, a l'edat de setanta-sis anys.