Apel.les Mestres i Oñós neix a Barcelona, al carrer de Sant Felip Neri, el 29 d'octubre de 1854. Comença els seus estudis en un col·legi francès de l'Eixample que no li agradava perquè no el deixaven dibuixar. En acabar el batxillerat es matricula a l'Escola de Belles Arts a la Llotja.

El seu pare era un reconegut arquitecte, autor del Gran Teatre del Liceu i de la primera casa de l'Eixample, així doncs des de petit viu en un ambient artístic i culte. De jove fa alguns viatges per Andalusia i Castella, i també per França i Suïssa, on descobreix la balada romàntica i la poesia intimista de Heinrich Heine. Més endavant traduirà al català l'obra Intermezzo d'aquest escriptor.

El 1874 comença un àlbum de dibuixos titulat Llibre Verd, una mena de dietari amb apunts del natural, amb impressions, retrats, actituds humanes, indumentàries, detalls arquitectònics, paisatges rurals... Simultàniament l'any 1875 publica el primer llibre de poemes, titulat Avant! i el 1877 comença a dibuixar per la revista La Campana de Gràcia, publicació d'ideologia republicana. Ben aviat es converteix en un reconegut il·lustrador, amb participacions en dotzenes de llibres, diaris i revistes satíriques com La Publicitat o L'Esquella de la Torratxa.

L'any 1885 es casa amb Laura Radénez, una noia parisenca, amb la qual no té fills. El 1896 pateix una crisi que el fa deixar d'escriure i dos anys més tard es reclou amb la seva esposa en una torre del passatge Permanyer on viu una dotzena d'anys dedicat a tenir cura del jardí d'hortènsies del seu terrat. Durant els primers anys celebra nombroses reunions literàries i musicals a casa seva amb el grup d'artistes modernistes, sobre els quals ell exercí una forta influència.

Amb l'estrena de La nit al bosc, amb música de Josep Rodoreda, l'any 1883 inicia la carrera teatral. Després estrena La flor de la vall (1897) amb música de Joan Goula, La Rosons (1901), amb música d'Enric Morera, i Picarol (1915) amb música d'Enric Granados. En total va arribar a estrenar una seixantena d'obres, des de l'adaptació de llegendes medievals fins a peces ambientades a Catalunya. Concep el teatre com un espectacle total amb text, música, moviment i plàstica, fins al punt de dissenyar el vestuari d'obres pròpies com Nit de Reis (1906), Gaziel (1906), Joan de l'Ós (1907), Liliana (1911) i també per a altres autors.

On Apel·les va produir una revolució va ser en el món del llibre, que concep com a objecte d'art total. Incorpora il·lustracions en els reculls poètics i té en compte la qualitat del paper, el material, el color de la coberta, la distribució de la massa impresa dins el blanc de la plana, la filigrana de les orles, la tipografia… En aquest sentit cal destacar els llibres Vobiscum (1892), amb il·lustracions d'influència prerafaelita i imitació de les característiques d’un incunable, i Liliana (1911), on la tècnica realista es posa al servei de la fantasia, amb una mitificació de la natura, personificada a través de follets del bosc. Per aquests dos llibres se'l considera un precursor del moviment modernista català.

És nomenat Mestre en Gai Saber de Barcelona l'any 1908, i el 1915 aconsegueix una Englantina dels Jocs Florals amb Àtila: Flors de sang, poemes compostos en esclatar la Primera Guerra Mundial que, com aquest fragment: "No passareu! I si passeu / serà damunt d'un clap de cendra: / les nostres vides les prendreu, / nostre esperit no l'heu de prendre. / Més no serà! Per més que feu, / No passareu!", van ser molt divulgats per la població republicana durant la Guerra Civil espanyola. Per la seva actuació a favor del bàndol aliat durant la guerra, el govern francès li va atorgar la Creu de la Legió d'Honor (1920).

L'any 1914 queda quasi cec i deixa de dibuixar i pràcticament d'escriure, però l'any 1922 publica cançons amb lletra i música pròpies que li fan recuperar una gran popularitat. Músics professionals li harmonitzaven les cançons que ell improvisava al piano. Després les van popularitzar i enregistrar Emili Vendrell i Conxita Badia, entre d'altres.

La seva esposa Laura mor l'any 1920, any en què publica In memoriam, amb retrats que li havia fet anteriorment, i Semprevives, amb poemes dedicats a la difunta esposa. L'any 1923 és nomenat membre de la Reial Acadèmia Catalana de Belles Arts de Sant Jordi i a partir de 1926 és el president dels Jocs Florals de la ciutat de Barcelona.

Mor a la matinada del 19 de juliol de 1936, quan començaven els tirotejos pels carrers de Barcelona que es transformarien després en la Guerra Civil. La notícia de la seva mort no va tenir cap ressò a la premsa ni a la ràdio a causa dels esdeveniments que en els següents dies es van produir a tot el país.

L'any 1938 es va inaugurar un monument de marbre blanc al parc de la Font del Racó, al peu del Tibidabo, de Barcelona, amb la dedicatòria: "A Apel·les Mestres, l'amic dels infants, de les flors i dels ocells". Les lletres catalanes el recorden amb la convocatòria d'un premi de literatura il·lustrada que porta el seu nom.