Prudenci Bertrana neix a Tordera el 1867, on el seu pare, Josep Bertrana, un propietari rural d'ideologia carlina i vocació de conspirador, es refugia fugint dels liberals. Durant la tercera guerra carlina segueix les tropes del seu bàndol, arrossegant la dona i el fill. El seu caràcter «autoritari i geniüt, impacient i agressiu», i l'actuació que en va derivar condicionaren fortament la vida de Prudenci Bertrana. Instal·lats a Girona, en acabar la guerra carlina, passen els estius a les propietats sureres familiars.

La seva trajectòria és la típica del fill d'un propietari rural: estudia el batxillerat a Girona i, seguint la voluntat paterna, comença els estudis d'enginyeria industrial, els més apropiats per al futur paper de propietari de finques. Però el primer any fracassa i el segon ja no arriba ni a matricular-s'hi. En canvi, es matricula a la Llotja, seguint l'afició per la pintura que ja li venia de petit. És en aquest període quan es casa amb Neus Salazar i immediatament tenen dues filles (més endavant, tenen un noi i una altra noia).

El seu pare, en morir, deixa alguns plets sense resoldre, a conseqüència dels quals es perden totes les seves propietats. Prudenci Bertrana organitza aleshores una acadèmia de pintura a Girona i compagina l'ensenyament amb la pintura de retrats.

El 1899, any en què neix la seva filla Aurora, més tard escriptora com ell, Prudenci Bertrana escriu la seva primera novel·la, Violeta, que s'ha conservat inèdita fins al 2013. Aquell primer pas cap a la literatura és, per Bertrana, un «acte de desesperació», «la primera temptativa de suïcidi d'un trist pintor que està tip d'actuar de judes de si mateix i desitja penjar-se». Abandona la pintura i el 1902 entra a la redacció de la revista Vida. És una revista conservadora, que acull alguns dels aspectes més característics de les formes modernistes. Bertrana hi publica comentaris sobre art, proses poètiques i contes, com La guineu, un relat rural.

Participa en la renovació de la vida cultural gironina, especialment en l'organització dels Jocs Florals. El 1903 publica Tard, que ja deixa entreveure un camí que molt aviat es consolida. Una petita part de l'obra primerenca, una mica insegura, es recull a Crisàlides (1907). El 1906 publica Josafat, la novel·la que havia estat presentada a la Festa de la Bellesa de Palafrugell i havia disputat al premi a L'home bo, de Josep Pous i Pagès, per al qual s'havia inclinat el jurat «per raons morals».

Amb Nàufrags (1907), Bertrana guanya el primer premi del concurs de novel·la de la Biblioteca del Poble Català. Esdevé un personatge central en la vida cultural gironina (el 1907 dirigeix Lletres, un mitjà incòmode per als ambients benpensants de la societat de Girona d'aquell moment).

La publicació de la novel·la Josafat, en la qual s'endevina el marc de la catedral de Girona, la seva col·laboració amb Diego Ruiz en un pamflet, La locura de Àlvarez de Castro (1910) i les seves activitats polítiques al costat del nacionalisme republicà són motius d'escàndol.

Al mateix temps, triomfa a Barcelona, on el 1908 el demanen per pronunciar una conferència a l'Associació Nacionalista Catalana: De les belleses de la Natura i el meu goig, amb la qual proposa una actitud antiintel·lectual totalment enfrontada amb el Noucentisme. D'ací sortiran les Proses bàrbares (1911).

Ofegat per la vida intel·lectual de Girona, se'n va a viure a Barcelona on tampoc no es compleixen les seves expectatives. Dirigeix, amb un sou miserable i en condicions de treball precàries, L'Esquella de la Torratxa i La Campana de Gràcia i col·labora esporàdicament a El Poble Català i a Iberia. Viu un període de marginació, desplaçat, com molts altres modernistes, per la intel·lectualitat noucentitsta.

Malgrat tot, Bertrana publica a les grans editorials, tot i que exclusivament reculls de contes: La lloca vídua i altres contes (1905), a la Societat Catalana d'Edicions, i Els herois (1920) i El meu amic Pellini i altres contes (1923) a l'Editorial Catalana. A més, publica a «La Novel·la d'Ara» les narracions La bassa roja (1923), El desig de pecar (1924) i L'òrgan del diputat (1924).

Impulsat per l'empresari Josep Canals i amb la intenció de resoldre les angoixes econòmiques que pateix, Bertrana s'aproxima, també, al teatre, bé que la seva obra teatral ve a complir en to menor els grans temes de la seva producció narrativa. A més, guanya un gran prestigi com a crític teatral de la Revista de Catalunya i de La Veu de Catalunya, diari en què col·labora assíduament, sobretot amb la sèrie que recull parcialment en el volum Impromtus (1936).

Compagina aquestes activitats amb la plaça de professor de dibuix i pintura de l'Escola del Bosc, de l'Ajuntament de Barcelona, tasques que li permeten adquirir una certa estabilitat econòmica. Quan, després d'una llarga polèmica entorn de la novel·la, reprèn el conreu del gènere, Prudenci Bertrana és un dels primers a publicar-ne. Ho fa el 1925 amb Jo! Memòries d'un metge filòsof, retrat del metge i escriptor Diego Ruiz, novel·la que assoleix més èxit de públic que no pas de crítica. El 1929 publica Tieta Claudina, una novel·la que ja havia aparegut el 1911, en traducció castellana de Màrius Aguilar, amb el títol d'Ernestina.

La veritable revisió de la seva pròpia trajectòria biogràfica arriba amb la trilogia Entre la terra i els núvols, integrada per L'hereu (1931), guardonada amb el premi Crexells, El vagabund (1933) i L'impenitent, acabada el 1939 i no publicada fins al 1948.

President dels Jocs Florals de Girona el 1935 i dels de Barcelona el 1936, publica encara En Rossinyol que jo he tractat (1937). Mor en plena postguerra, el 1941. La seva reivindicació com a escriptor es fa amb molta lentitud, tot i que hi ajuda decisivament la publicació de les Obres completes el 1965 i l'organització a Girona, a partir del 1968, per subscripció popular, del premi de novel·la que porta el seu nom i que, després de passar per diverses etapes, s'ha convertit en un dels més prestigiosos del gènere.

La Generalitat de Catalunya acorda declarar l'any 2017 «Any Bertrana» en commemoració del 150è aniversari del naixement de l'autor, i del 125è de la seva filla, Aurora Bertrana.